Comment le SARS-Cov-2 orchestre la virulence des Prevotella spp.
Résumé : Partant des constats épidémiologiques recrutés au niveau international depuis l’émergence du virus SRAS-Cov-2, âge des patients, comorbidités, maladies chroniques.. J’ai émis l’hypothèse durant le mois de mars que la communauté microbiotique des voies respiratoires et spécifiquement la communauté Prevotella spp jouait un rôle prépondérant dans le développement de formes graves de la maladie. Me laissant entraîner par mon élan, j’ai émis l’hypothèse que le virus était un bactériophage. Cette erreur est fondatrice, car non seulement, elle a permis de faire émerger cette hypothèse aux yeux du grand public, mais elle m’a aussi permis de comprendre la réelle interaction entre le SARS-Cov-2 et la communauté Prevotella. Comme pour le statut que l’on confère aux modèles dans la science moderne, ce déroulement interrogera aussi le statut de l’erreur dans la démarche scientifique.
Pour assurer la méthylation de l’extrémité de son ARN et donc sa future réplication, le Sars-Cov-2 doit se lier, via ses protéines non structurales nsp10 et nsp16, à un donneur de groupe méthyl, la S-adenosylmethionine, qui sert aussi de substrat à la synthèse des molécules de communication bactérienne, les autoinducteurs, dont l’AI-2 qui peut se révéler un facteur de virulence très puissant lorsqu’il atteint un niveau seuil, le quorum sensing. Les personnes obèses, diabétiques, avec des maladies chroniques, d’un certain âge rassemblent ainsi de trois défaillances qui expliquent la létalité de cette maladie à leur encontre :
- Un microbiome pulmonaire et intestinal dont la diversité s’est effondré et qui, même lorsque l’abondance des Prevotella est faible comme chez les obèses, induit par sa faible biodiversité, une abondance relative accrue de la communauté Prevotella ainsi que d’autres pathogènes opportunistes.
- La baisse de la biodiversité et l’abondance relative des Prevotella, mais aussi d’autres bactéries qui interagissent entre elles, a pour effet la présence de biofilms bactériens à divers endroits des muqueuses des voies respiratoires. Ces biofilms constituent des milieux en hypoxie, voire en anoxie totale dans certains tissus.
- Un taux déjà élevé d’autoinducteur dont l’AI-2 au niveau des muqueuses épithéliales notamment des voies respiratoires supérieures dû aux inflammations chroniques.
Ces trois paramètres expliquent ainsi la variété et la durée des symptômes observés ainsi que la grande diversité des cas, porteurs sains, faux négatifs, enfants, sexe, âge, fumeurs…
Introduction :
Les coronavirus sont connus et sont probablement les virus les plus étudiés. Ils sont le fruit d’une zoonose. Une grande partie d’entre eux trouverait leur origine chez la chauve-souris. Pour cette nouvelle version, on a pensé aussi au pangolin. A la lumière du modèle démontré ici, il y a de fortes chances que l’hôte d’origine soit le chameau et que le SARS-Cov-2 ne soit que le mutant d’un coronavirus oublié de tous et qui pourtant a fait plus de mort que le SARS-Cov-1 qui sévit en Chine en 2003 : le syndrome respiratoire du Moyen-Orient qui tua quelque 2000 personnes en 2012 (1). En effet, comme nous le verrons sont communes en tout point, aussi bien épidémiologiques que d’un point de vue des mécanismes protéiques impliquant les protéines nsp14 et nsp16 du virus et l’enzyme SAM.
L’interaction dont il va s’agir entre le virus, les cellules épithéliales et la communauté Prevotella implique dans les faits tout le microbiome, mais je pense que la communauté Prevotella joue le rôle de déclencheur et de chef d’orchestre de la tempête de cytokines qui tue les victimes.
Quand je parle de la communauté Prevotella, je parle de ce groupe qu’on appelle les Prevotella spp qui regroupe une dizaine d’espèces différentes et qui colonisent la bouche, les sinus, la gorge, la trachée, et même les poumons jusqu’aux alvéoles. Cette communauté Prevotella spp est très connue pour causer de graves complications pulmonaires : pneumonies, thromboses, fibroses pulmonaires) (2).
Le Sars-Cov-2, cela est aujourd’hui admis par tous, infecte notre organisme par les voies respiratoires et spécifiquement par les voies nasales, du moins d’après certaines études. Prevotella joue un rôle majeur en tant que bactérie anaérobie gram négatif dans les inflammations pouvant affecter les cellules épithéliales des voies respiratoires supérieures et notamment des sinus. Les premiers symptômes qui apparaissent, lorsqu’ils surviennent, sont l’agueusie et l’anosmie, qui sont dus des défaillances des tissus sinusaux. Ce phénomène est connu des chercheurs travaillant sur Parkinson qui ont relevé le rôle potentiel de Prevotella dans l’anosmie et donc dans l’agueusie qui en découle (3).
Un élément important qui impacte le comportement de Prevotella dans l’organisme infecté par le SARS-Cov-2 est l’hypoxie : nous verrons que cet élément est primordial pour expliquer la pathogénicité du virus. D’ailleurs, les fumeurs illustreront à merveille ce propos.
Les corrélations ne font pas les causalités m’ont fait remarquer les farouches opposants à l’hypothèse du rôle joué par Prevotella. Il est vrai. C’est pourquoi je vais m’affairer ici à établir les causalités qui font de Prevotella, le germe contre lequel il faut combattre.
En effet, comment expliquer qu’une infection virale dont la pathogénocité est très variable puisse de manière ciblée provoquer un décès fulgurant chez certains quand chez d’autres, elle ne provoque pas un rhume ? Si Prevotella est la réponse, comment établir un lien entre l’infection par le SARS-Cov-2 et la prévalence de Prevotella dans les tissus ?
Dans un premier temps, nous reprendrons ensemble les données épidémiologiques du Covid-19 et leur corrélation avec l’abondance des Prevotella.
Alors, nous pourrons dans un deuxième temps, révéler pour la première fois, les liens biologiques entre le SARS-Cov-2, la communauté Prevotella et les cellules épithéliales des voies respiratoires supérieures. Enfin, nous proposerons une autre origine du SRAS-Cov-2 reposant sur ce modèle…
Méthode :
Les seules données cliniques et expérimentales de cette étude seront celles incluses dans les publications sur lesquelles s’appuie cette recherche bibliographique. N’ayant accès à aucune données, ni à aucune possibilités d’expérimentations, mon travail a avant tout consisté à d’une part, recruté les publications qui me semblaient pertinentes et utiles, et d’autre part, à faire un travail pluridisciplinaire qui me permettait de faire des liens qui n’étaient pas encore faits et qui orientaient mes recherches. Il s’agit d’une publication initiale dont l’objectif est de valider l’hypothèse et de démontrer par les données de biologies moléculaires et de génétique que non seulement l’hypothèse initiale est validée, mais aussi que ce modèle SARS-Cov-Prevotella explique toutes les spécificités de cette pandémie. Une publication plus développée et avec une bibliographie plus exhaustive sera bientôt rédigée. On pourra me reprocher mon manque de données cliniques pour définitivement valider ce modèle, je réfuterais que lorsque l’on a le mobile, l’arme du crime et les traces ADN sur l’arme et le cadavre…Il n’est pas besoin d’attendre d’autres victimes pour conclure.
I/ Pathogénécité des Prevotella spp dans les voies respiratoires.
1.1 Corrélations épidémiologiques
Il ne semble pas utile de démontrer la prégnance des profils des patients victimes des formes graves du Covid-19 : enfants peu touchés et jamais par la forme grave, hommes davantage que les femmes, personnes âgées et/ou présentant des comorbidités, patients porteurs de maladies chroniques inflammatoires (diabète, obésité, BPCO, MCI…). Tous les chercheurs du monde entier en conviennent. Il en est de même pour les symptômes recensés : toux, rhume, anosmie, inflammation ORL et broncho-pulmonaires, pneumonie, détresse respiratoire due à une hypoxémie, abcès pulmonaires et cérébraux, myocardite…
Dès mes premiers écrits (4) (5), je faisais la correspondance entre, d’une part la symptomatologie et d’autre part le profil des patients atteints des formes graves du Covid-19. Je parvenais à expliquer comment l’abondance relative de la communauté Prevotella dans les voies respiratoires au regard d’une biodiversité microbiotique affaiblie, pouvait engendrer via l’orage de cytokines des complications mortelles.
De nombreux chercheurs ont réagi en expliquant que Prevotella était très abondante dans les intestins et que donc, l’hypothèse de départ était erronée : il n’a jamais été question pour moi de parler du microbiome intestinal, mais du microbiome des voies respiratoires (6), ils s’en seraient aperçu s’ils avaient lu les articles. Ils ont affirmé de manière ferme que Prevotella n’a rien à voir avec le Covid-19. J’ai hâte de voir leurs réactions à la lecture de cet article.
Une des oppositions, qui a été formulée, était que les enfants avaient aussi des Prevotella dans les voies respiratoires : cela est vrai, mais mon propos ne tient pas sur le fait qu’il y ait ou non Prevotella spp, mais sur le rapport communauté Prevotella/microbiome et donc sur la relative abondance de la communuaté Prevotella spp dans les voies respiratoires. Or, les enfants ont un microbiote très diversifié dans lequel les Prevotella spp sont fortement minoritaires. D’ailleurs la quantité de Prevotella n’évolue pas tant que cela : c’est la diversité du microbiote qui diminue avec l’âge, les comorbidités, les maladies chroniques, l’alimentation, induisant une plus grande abondance relative de la communauté Prevotella spp.
https://erj.ersjournals.com/content/50/5/1700832
Aussi, lorsque je parle de la communauté Prevotella, je ne prends pas le soin de citer d’autres bactéries pathogènes opportunistes qui accompagnent souvent cette commmunauté lorsqu’elle génère des inflammations dans différents tissus comme pseudomonas gingivalis dans la bouche, pneumonia aeruginosa dans les poumons ou clostridium difficile dans l’intestin.
Nous pouvons voir sur le graphique ci-dessus que si la quantité de Prevotella spp n’évolue pas significativement avec l’âge chez un patient sain, mais qu’elle devient avec l’âge, l’un des principal représentant du microbiome des voies respiratoires du fait de la disparition de nombreux taxons (7) :
https://erj.ersjournals.com/content/50/5/1700832
La littérature quant au rôle des Prevotella spp dans de nombreuses pathologies inflammatoire affectant les muqueuses de l’épithélium des voies respiratoires hautes et basses est très fournie : gingivite, peridontite, sinusite, angine, fibroses pulmonaires, pneumonies, thromboses de la veine porte, abcès pulmonaires et cérébraux, myocardite…
Il existe tellement de publications que cela encombrerait inutilement la bibliographie : je vous invite à faire des recherches sur Prevotella en corrélation avec chacun de ces maux.
Sur le tableau suivant, issu d’une publication traitant du rôle de Prevotella dans les infections parodontales, on peut constater que seuls les Firmicutes et Pseudomonas gingivalis jouent un rôle aussi important dans ces affections (8). Pseudomonas Gingivalis n’est que très peu représentée en termes d’abondance et de diversité. Quant aux fusobactérium, elles jouent un rôle important, mais d’une part une grande partie sont des bactéries aérobies et ne constituent pas de biofilm et d’autres part, une part importante d’entre elles (lactobacilles) ont un impact bénéfique sur nos muqueuses et notre système immunitaire. De surcroît, les firmicutes sont souvent en compétition avec les bactérioidètes comme les Prevotella et c’est même le ratio Firmicutes/Bactérioidète qu permet d’établir et de prévoir des pathologies inflammatoires des muqueuses épithéliales des voies respiratoires (9).
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC98305/
- Quorum sensing et métabolisme de l’enzyme S-adenosylmethionine.
J’aurais pu, peut-être même devrais-je, assagir mon propos, l’adapter à la vindict médiatique en parlant simplement du microbiome…Je n’en ferais rien : je suis convaincu que la communauté Prevotella joue un rôle majeur même si, comme nous le verrons, son activité impacte tout le microbiote et offre un rôle pathogène à de nombreuses autres bactéries.
En effet, si je reste figé sur Prevotella, c’est pour plusieurs raisons importantes :
- C’est une bactérie Gram négative anaérobie qui par définition nécessite des conditions anoxiques pour se développer. A cet effet, elle va être l’un des générateurs principaux de la création de biofilm bactérien sur les muqueuses épithéliales notamment lorsqu’une inflammation affecte ces muqueuses. Je pense que ce sont ces biofilms qui favorisent la pathogénicité opportune du mircobiome et la faible immunogénicité de nos tissus.
-La communauté Prevotella Spp a une interaction très forte et permanente avec le système immunitaire. Elle a d’ailleurs un double rôle dans la réaction inflammatoire. Elle va être capable d’inhiber l’inflammation, modulant ainsi les interactions de divers pathogènes avec les cellules épithéliales et le reste du microbiome. Mais elle peut aussi être un facteur d’hyper inflammation dans certaines conditions, pouvant même provoquer les fameux orages de cytokines (5).
- C’est la bactérie la plus discriminante et la plus corrélée avec les profil de patients gravement atteints comme les corrélation épidémiologiques le démontrent. Les autres bactérioidètes, les firmicutes, les Veillonella peuvent aussi jouer un rôle dans les maladies inflammatoires mais de manière plus ciblée et de surcroît, ce sont des bactéries aérobie et gram positif pour beaucoup d’entre elles.
Ce tableau montre que la seule bactérie anaérobie stricte impliquée de manière spécifique dans les fibroses kystiques adulte est Prevotella : les Actinomyces, Veillonella, Peptostretococcus et autres staphylococcus se retrouvent dans les fibroses kystiques
touchant les enfants. C’est cette discrimination qui me permet de suspecter fortement un rôle central de Prevotella.
En outre, un autre élément d’importance renforce cette hypothèse, pour ne pas dire la valide : le quorum sensing ou détection de quorum, cette faculté qu’on les bactéries à communiquer entre elles grâce à des molécules appelés autoinducteurs, les AI-1 et les AI-2 (10). L’hypothèse Prevotella prend toute sa dimension sous cet angle et surtout le lien avec le SARS-Cov-2 devient évident.
La plupart des bactéries utilisent un système de communication, le quorum sensing, fondé sur la sécrétion et la perception de petites molécules appelées autoinducteurs qui leur permettent d’adapter leur comportement en fonction de la taille de la population. Les bactéries mutualisent ainsi leurs efforts de survie en synchronisant entre elles la régulation de gènes impliqués notamment dans la virulence, la résistance aux antimicrobiens ou la formation du biofilm.
Deux éléments ont une importance pour comprendre le rôle des Prevotella spp dans les voies respiratoires :
- Le rôle des biofilm et de l’hypoxie sur la sécrétion de ces autoinducteurs par les bactéries.
- Le fait que l’impact de ces autoinducteurs sur la pathogénicité des bactéries soit doso-dépendant : la détection de quorum consiste en un emballement de l’expression des gènes de virulence et de génération de biofilm qui se met en place lorsque la densité des populations microbiennes et le taux d’autoinducteurs en libre circulation dans les muqueuses épithéliales ont atteint un seuil, le quorum.
Ce seuil est rapidement atteint lorsque d’une part, le tissu est en inflammation et lorsque d’autre part, une hypoxie, voire une anoxie affecte certaines région épithéliale exigu donc prompt à la constitution de biofilms, comme les sinus, les racines dentaires, les alvéoles pulmonaires. Ces environnements sont particulièrement propices à la prolifération des espèces anaérobies commensales comme Prevotella qui effectivement y trouvent les ingrédients nécessaires à la constitution de biofilms qui renforceront l’anoxie et donc la densité bactérienne ainsi que le taux d’autoinducteur en circulation…
A l’heure où j’écris ces lignes, le bio-informaticien indien, Sandeep Chakraborty qui par un autre cheminement est arrivé aux mêmes conclusions que moi sur un rôle probable joué par la bactérie Prevotella, est parvenu à se faire entendre. Avec une équipe de chercheurs, ils ont analysé les expectorations de patients atteints du Covid-19 et recherché les protéines spécifiquement codées par Prevotella (11). Les résultats sont éloquents : on retrouve un taux d’expression génique des Prevotella particulièrement important chez les patients atteints du Covid-19.
Le rôle des Prevotella ne semble donc plus à démontrer : cette bactérie joue un rôle sur la pathogénicité induite par le SRAS-Cov_2.
Par contre, je pense que l’interprétation sur le rôle joué par Prevotella n’est pas la bonne d’après moi : il n’y a pas d’interaction directe entre Prevotella et les cellules de l’épithélium. La présence accrue de protéines de Prevotella et des cellules épithéliales ne traduit qu’une augmentation de l’expression génique pour les cellules humaines et Prevotella, et éventuellement une prolifération des Prevotella.
Cette présence accrue de protéine s’explique non pas par l’interaction cellules/Prevotella mais par une action plus complexe impliquant Prevotella, le Sars-Cov-2 et les cellules de l’épithélium des voies respiratoires. Et ce qui relie ces trois organismes, c’est le métabolisme de la méthionine dont le rôle dans le métabolisme et le quorum sensing explique la durée de l’incubation, les orages de cytokines, l’expression génique plus importante et donc la présence accrue de Protéines de Prevotella et des cellules épithéliales. En effet, la méthionine, cet acide aminé souffré est particulier à plus d’un titre. Le Soufre est un élément structural de notre organisme, qui est apporté dans l’alimentation par deux acides aminés : l’un indispensable, la méthionine, l’autre non indispensable, la cystéine. La méthionine est utilisée pour la synthèse de l’adénosyl-méthionine, coenzyme donneur de méthyl des méthyl transférases (Métabolisme des radicaux monocarbonés). Cette transméthylation libère l’homocystéine. L’homocystéine peut être retransformée en méthionine par une homocystéine méthyl-transférase qui utilise le N5-méthyl-THF comme coenzyme et la vitamine B12. L’homocystéine peut aussi être condensée avec une sérine pour former la cystathionine aussitôt hydrolysée en cystéine et α-cétobutyrate. Cette trans-sulfuration est catalysée par la cystathionine synthase et par la cystathionine lyase. Ces enzymes peuvent être déficientes (homocystinémie, cystathionurie). La cystéine apportée par l’alimentation ou par trans-sulfuration, est utilisée dans la synthèse du coenzyme A, qui fait aussi appel à l’acide pantothénique ou vitamine B5. Le soufre de la cystéine ou de la cystéamine est enfin oxydé pour obtenir la taurine (sels biliaires conjugués) ou les ions sulfite et sulfate. L’ion sulfate est transporté par une coenzyme spécifique : le phosphoadénosine phosphosulfate (PAPS) qui permet l’activité des sulfotransférases. Les sulfotransférases participent à la biosynthèse des glycosaminoglycanes et à la détoxification hépatique.
http://www.chups.jussieu.fr/polys/biochimie/CNbioch/POLY.Chp.7.html
La méthionine est donc un acide aminé qui joue un rôle prépondérant dans de très nombreux mécanisme physiologique et métabolique. Le problème est que l’organisme n’en produit pas lui-même, les apports sont nécessairement exogènes. On comprend mieux le rôle de l’alimentation, donc des cultures et donc la répartition géographique mondiale de la létalité de cette infection. On comprend aussi que c’est un métabolite qui peut s’avérer rare dans l’organisme dans certaines conditions et ainsi induire une compétition.
La méthionine est en outre un précurseur pour la synthèse des autoinducteurs AI-1 et AI-2 et c’est par ce biais que l’infection par le SARS-Cov-2 va induire une inflammation généralisée provoquée par une compétition entre la communauté Prevotella et nos cellules épithéliale pour les groupes méthyl dont la S-adenosylméthionine (SAM).
L’infection par le SARS-Cov-2 implique comme nous allons le voir le métabolisme de la méthionine et impacte de ce fait le comportement de notre microbiome et spécifiquement les Prevotella, ses interactions avec le système immunitaire et c’est cela qui explique que selon l’environnement biologique que représente chaque organisme sera plus ou moins affecté par le COVID-19 : selon la densité, la diversité du microbiome et l’abondance relative des Prevotella, le SARS-Cov-2 va induire une inflammation plus ou moins importante. Chez certains, le seuil de détection des molécules signales AI-1 et AI-2 sera vite atteint et engendrera des orages de cytokines, des lésions tissulaires et souvent le décès (12).
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3386761/#b15-sensors-12-06645
II/ Le SARS-Cov-2 interfère le quroum sensing des Prevotella spp dans les voies respiratoires.
- Les protéines non structurantes np10 et np16 du SARS-Cov-2
Le SARS-Cov-2 possède deux protéines de coiffe, nsp1O et nsp16, dont le rôle est la méthylation de l’extrémité 3 ‘ de l’ARN viral, ce qu’on appelle la coiffe de l’ARN, afin d’assurer sa traduction et donc à la réplication du virus. Cette coiffe qui passe par un état initial cap0 à un état cap1 est aussi ce qui permet au virus d’inhiber la réponse immunitaire INF type 1.
https://europepmc.org/article/med/26041293
Ces protéines non structurantes nsp10 et nsp16 sont assez bien conservé chez le coronavirus et les mutations sont peu nombreuses. Seules deux substitutions caractérisent le SARS-Cov-2 par rapport à ces mutations (13).
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.04.26.061705v1.full
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Comme nous le montre cette superposition des acides aminés formant la protéine nsp16, on constate que la valine est substituée par la cystéine en position 9. Bien que la plupart des résidus qui participent à la catalyse et à la liaison substrat/SAM soient conservés entre les espèces de coronavirus, des différences notables ont été constatées. Par rapport à CoV-1, les mutations acquises couvrent toute la séquence nsp16 : E32D et N33S (boucle de porte1); K135R (boucle de porte 2); et S188A, A209C, T223V, N265G, Y272L, E276S, V290I, et I294V. Étant donné le rôle des régions de boucle de porte dans la liaison de substrat d’ARN, les mutations E32D et N35S dans la boucle de porte 1 et K135R dans la boucle de porte 2 peuvent influencer la liaison d’ARN ou la cinétique d’enzyme.
Et effectivement on peut penser que la cinétique de l’enzyme de méthylation soit bien plus rapide que celle des autres corona virus : une publication datant du 09 avril 2020 (14) affirme que la réplication du SARS-Cov-2 serait beaucoup plus rapide que pour les autres coronavirus.
Je pense que c’est la cinétique de la catalyse de la méthylation de l’ARN virale qui explique cette vitesse accrue de réplication. Et je pense que c’est cette vitesse de réplication qui explique le rôle joué par Prevotella que je crois être responsable des formes graves du Covid-19.
En effet, cette vitesse de réplication va induire une consommation importante d’une enzyme, la S-adenosylmethionine (SAM), qui remplit de nombreux rôles métaboliques, structurelles et fonctionnelles, enzyme aussi importante que rare car d’origine nécessairement exogène, la cystéine et la méthionine étant nécessairement synthétisé à partir des nutriments consommés. Je pense que la vitesse de réplication induit une carence ponctuelle et localisée en méthionine, en cystéine mais surtout en SAM. Cette enzyme, outre son rôle central dans de nombreuses voies métaboliques et dans l’expression des gènes, notamment des gènes de l’immunité, est aussi un substrat du métabolisme des bactéries du microbiote. Il est aisé de comprendre que l’infection des cellules épithéliale va nécessiter une consommation accrue de l’enzyme SAM qui peut rapidement représenter un facteur limitant.
Or l’enzyme SAM va être abondamment recrutée par les cellules épithéliales infectées par le Sars-Cov-2 mais il va aussi être sollicité par les bactéries du microbiome et notamment par les bactéries anaérobies pour lesquelles cette enzyme est un métabolite essentiel.
L’importance de la SAM et les troubles dus à son métabolisme pour tous les organismes vivants sont déjà très connus. Il faut alors savoir que tous les dérivés de cette enzyme revêtent un rôle vital pour les bactéries et notamment pour les Prevotella spp.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5203861/
Comme pour les organismes eucaryotes, il va y avoir une autorégulation qui favorisera les différentes voies métaboliques selon les besoins cellulaires et l’environnement.
Pour les Prevotella spp et de nombreuses autres bactéries, il existe comme nous l’avons vu précédemment une voie supplémentaire dans le métabolisme de l’enzyme SAM par rapport au eucaryote : la production de molécules de communication, les autoinducteurs, les AI-1 et les AI-2.
Selon l’environnement et les besoins en énergie, les bactéries vont soit utiliser la S-adenosylmethionine pour ses besoins fonctionnels (ADN, ARN…) et métaboliques (GTP), soit lorsque l’environnement est propice, c’est-à-dire lorsque la densité de population et/ou une source de stress affectant les bactéries, nécessite une coordination de leur action et donc la production d’AI-1 et d’AI-2. Car en effet, la production d’autoinducteur a la potentialité d’activer les gènes de virulence et de résistance, et est doso-dépendante. Plus la densité de population est importante, plus la concentration en autoinducteur est importante, plus la production va aussi être importante jusqu’à un seuil, le quorum sensing dont les conséquences peuvent être funestes.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1698510/
C’est là que la spécifité des Prevotella par rapport à d’autres bactéries du microbiome va intervenir : Prevotella est une bactérie anaérobie stricte et donc pour proliférer sur les muqueuses épithéliales, elle va devoir constituer des biofilms qui l’isoleront de l’oxygène des voies respiratoires.
C’est la compétition locale entre les Prevotella spp et les cellules épithéliales qui explique l’expression des gènes de virulence chez Prevotella dont la prolifération va causer les atteintes graves observées.
On pourra me rétorquer que c’est juste un modèle est des corrélations…J’ai une preuve déterminante pour démontrer que c’est le mécanisme qui induit la virulence chez Prevotella : les fumeurs.
On aurait pu s’attendre dans le cadre de cette pandémie à ce que les fumeurs soient au moins autant touchés, voire davantage, que les autres. Leurs poumons sont en inflammation constante, ils développent des BPCO, une relative hypoxie altère certaines alvéoles…Toutes ces conditions devraient favoriser l’infection par le Covid-19. Pourtant, il n’en est rien.
C’est l’enzyme S-adenosylmethionine qui explique la relative immunité des fumeurs : Des chercheurs ont travaillé sur le lien entre fumée de cigarette et la S’adenosyl méthionine dans les poumons (15). L’effet de l’extrait de fumée de cigarette sur la S-adénosylmethionine (SAM), la S-adénosylhomocysteine (SAH) et le métabolisme de l’acide aminé de soufre a été examiné dans les cellules épithéliales humaines de poumon exposées à diverses concentrations de fumée de cigarette (2,5-100 %) pour 24 ou 48 h. Le ratio intracellulaire SAM et SAM/SAH a été élevé après exposition à la fumée pendant 48 h. La teneur en SAH cellulaire a diminué, mais l’effet n’était pas cohérent. La cystathionine cellulaire, la cystéine, et les niveaux de méthionine ont été augmentés après exposition à la fumée pendant 48h. L’exposition sous-aigue induite augmente le rapport SAM cellulaire et SAM/SAH. La voie de transsulfuration a été probablement activée par la fumée de cigarette depuis l’augmentation de cystathionine, contribuant potentiellement à la teneur intracellulaire accrue de GSH.
Il est donc établi que la fumée de cigarette provoque l’augmentation de S-adenosylmethionine par l’activation d’une autre voie métabolique pour la synthèse de la S-adenosylmethionine.
On peut donc affirmer que la fumée de cigarette inhibe la compétion pour la S-adenosylmethionine induite par l’infection des cellules épithéliales par le SARS-Cov-2, ce qui explique que l’infection ne se résumera qu’à une grippette chez les fumeurs contre toutes attentes.
Cela devient d’autant plus évident si l’on considère l’importance de l’anoxie sur le métabolisme de la S-adenosylmethionine au niveau des cellules épithéliales : il a été démontré par de nombreux chercheurs que l’hypoxie, et donc à plus forte raison l’anoxie, provoquait une exocytose des enzymes S-adenosylmethionine au niveau de cellules de l’épithelium pulmonaire (16).
Les effets du stress oxydatif faible, modéré et grave sur les niveaux stables-état des métabolites impliqués dans la voie de transmissionhylation/transsulfuration ont été étudiés dans les cellules épithéliales de poumon. Lorsque les cellules ont été exposées à des concentrations faibles (0,1 mM) ou modérées (1,0 mM) de peroxyde d’hydrogène (H(2)O(2)) ou de tert-butylhydroperoxide (t-butOOH), les niveaux intracellulaires de S-adénosylmethionine (SAM) et de S-adenosylhomocysteine (SAH) ont diminué de manière significative, tandis que le ratio SAM/SAH est resté le même ou élevé. De même, les niveaux extracellulaires des métabolites SAM et SAH sont restés stables ou élevés. Les niveaux intracellulaires et extracellulaires de l’homocysteine et du kysteine ont été diminués. Le contenu de cellules de la sérine, de la cystathionine et de la méthionine ont également été diminués. La teneur totale en glutathion intracellulaire n’a été diminuée que par l’exposition modérée de t-butOOH. Quand les cellules ont été exposées à des concentrations élevées (10mM) de l’un des peroxydes, des niveaux extracellulaires de méthionine, de cystathionine, et le kysteine ont été épuisés, principalement en raison de l’oxydation directe des acides aminés de soufre par peroxyde, comme indiqué par le traitement oxydatif des médias de culture seuls. Semblable aux conditions oxydantes basses et modérées, les niveaux des acides aminés de SAM, de SAH, et de soufre ont été diminués, tandis que le rapport SAM/SAH de cellules a augmenté. Paradoxalement, sous l’exposition élevée de peroxyde, les concentrations extracellulaires de SAM, SAH, et de kysteine ont été augmentées, indiquant la libération cellulaire, en dépit de l’épuisement grave de la méthionine. Le glutathion total intracellulaire a également été diminué. Les résultats indiquent que les cellules épithéliales de poumon libèrent des niveaux élevés de SAM, probablement comme réponse adaptative à l’effort oxydatif accru, même quand le substrat pour la formation de SAM, la méthionine, est critiquement appauvri.
L’hypoxie augmente donc le taux de S-adenosylmethionine secrétée au niveau des muqueuses des cellules de épithéliales, même lorsque les cellules sont en carence de cette enzyme qui est un facteur limitant. La communauté Prevotella profite ainsi dans le même temps de l’anoxie créée par le biofilm pour utiliser la S-adenosylmethionine provenant des cellules de l’épithélium.
L’anoxie favorise donc la survie et la prolifération des Prevotella spp grâce à un apport en S-adenosylmethionine constant.
Lorsque le SARS-Cov-2 infecte une cellule épithéliale, il recrute l’enzyme S-adenosylmethionine pour assurer sa réplication. Nous avons vu que les protéines nsp10et nsp14 avait une affinité plus forte pour la S-adenosylmethionine que les autres coronavirus. Or au niveau des biofilms générés par Prevotella, la S-adenosylmethionine un substrat vital. Le stress induit chez Prevotella par la mobilisation de la S-adenosylmethionine par les cellules épithéliales infectées va provoquer la réaction des communautés Prevotella qui habitent les muqueuses de nos voies respiratoires supérieures. Une compétition pour la SAM va se dérouler de manière très localisée, dans les zones sinueuses, exiguës et inflammées où sévissent les Prevotella, dans les sinus, la gorge, les poumons.
Avant de voir comment cette pathogénicité de Prevotella se met en place, nous noterons que chez les fumeurs, les cellules épithéliales produisent d’avantage de S-adenosylméthionine par une autre voie métabolique et c’est pourquoi aucun stress n’est induit chez la communauté Prevotella même lorsque comme chez les fumeurs, elle occupe de nombreuses zones de nos voies respiratoires. Les fumeurs pourront contracter la maladie, les virus les infectant, mais cela ne provoquera pas la virulence de Prevotella et donc de formes graves.
- Prevotella quorum sensing.
La principale raison qui fait que ce coronavirus se distingue des autres est la cinétique de sa réplication qui est bien plus rapide. Cela est dû en partie aux mutations affectant les protéines non structurales nsp10 et nsp14. C’est cette cinétique qui explique la compétition spontanée et localisée qui provoque les foudres de Prevotella.
Vous me direz que ce n’est pas une virulence localisée au niveau des rares biofilms présents dans les voies respiratoires qui pourrait provoquer des atteintes aussi graves et généralisées à tout l’organisme. Cela est vrai.
C’est les autoinducteurs produits par Prevotella qui vont transmettre le message d’expression des gènes de virulence et de résistance à toutes les bactéries de tout l’organisme car les autoinducteurs AI-1 et AI-2 circulent à travers tout l’organisme et ils sont universels : le message produit par Prevotella peut être perçu et traduit par de nombreuses bactéries pathogènes dans de nombreux tissus comme clostridium difficile dans l’intestin ou pneumonia aeruginosa dans les poumons.
C’est ainsi qu’au niveau de tous les tissus en contact avec un milieu en déséquilibre du microbiome avec une densité de bactéries pathogènes importantes, des toxines bactériennes créant des lésions et inhibant le système immunitaire vont être diffusées par ces germes opportunistes.
C’est même la présence de ces dysbioses au niveau des cellules de l’épithelium des voies respiratoires qui favorise l’infection des cellules par le SARS-Cov-2.
En effet, même en l’absence d’infection virale, ces bactéries pathogènes produisent des autoinducteurs. Et ces autodinducteurs, lorsqu’ils atteignent un certains taux dans les muqueuses peuvent altérer les cellules épithéliales et favoriser le franchissement des barrières par le SARS-Cov-2.
https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-01807764/document
Le SARS-Cov-2 va ainsi au niveau des zones inflammées et en hypoxie des voies respiratoires pénétrer préférentiellement les cellules épithéliales. Il va ainsi rapidement mobiliser une part importante de la S-adenosylméthionine alors même que les conditions d’hypoxie favorisent son exocytose. Je pense que l’exocytose de la S-adenosylmethionine est interrompu par l’infection des cellules épithéliales et que cela provoque l’expression des gènes de virulence et de résistance de Prevotella. Pour rappel, Prevotella utilise la S-adenosylmethionine aussi bien pour son métabolisme et ses besoins fonctionnelles mais aussi pour synthétiser des autoinducteurs. En un court instant, la S-adenosylmethionine se retrouvera en carence locale et les cellules épithéliales infectées ne fournissent alors plus l’enzyme, vitale pour les bactéries anaérobie comme Prevotella.
D’ailleurs je ne crois pas que ce soit le Sars-Cov-2 qui inhibe la réaction immunitaire. Je pense que c’est Prevotella qui est connu pour son puissant impact sur le système immunitaire.
Des études montrent que les autoinducteurs affectent la transduction des signaux et les réponses immunitaires innées des cellules. Par exemple, Pneumonia aeruginosa forme un biofilm dans les voies aériennes des patients atteints de mucoviscidose. In vitro, oxo-C12-HSL déclenche la production d’IL-8 par des cellules épithéliales respiratoires en culture via les facteurs de transcription NF-κB et AP-2. In vivo, un mutant de P. aeruginosa défectif dans la production de oxo-C12-HSL et C4-HSL présente une virulence atténuée dans un modèle de pneumonie chez la souris. Oxo-C1-HSL, induit une forte inflammation (17).
https://www.college-de-france.fr/media/philippe-sansonetti/UPL3750847292590728858_20091210.pdf
Prevotella est en outre connue pour provoquer des orages de cytokines ravageurs notamment au niveau des poumons et de l’intestin (18). C’est cet orage de cytokines qui provoque la détresse respiratoire des patients et parfois le décès. Elle provoque aussi des thromboses (19) et des troubles intestinaux.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5506432/
Ce modèle explique absolument toutes les spécificités de cette pandémie : les porteurs sains sont infectés par le virus mais celui-ci n’a pas induit le seuil de détection de quorum de Prevotella et le virus seul n’induit qu’une inflammation limitée, les obèses, les diabétiques et les patients porteurs de maladies inflammatoires souffrent de dysbiose chronique, d’une moindre biodiversité et donc d’une présence accrue de Prevotella dans les voies respiratoires, les faux négatifs ont des cellules qui renferment du virus mais dont la réplication est bloquée notamment par les interactions entre Prevotella et les cellules épithéliales et ainsi le virus ne circule plus, le temps d’incubation extrêmement long est dû aux mêmes caractéristiques, ces symptômes qui durent longtemps, aussi longtemps que perdure la dysbiosie et donc le quorum sensing.
Il me semble même que l’on peut expliquer la maladie de Kawasaki observé chez certains enfants :
On a découvert une protéine volatile produite par les bactéries et qui aurait un rôle dans la communication entre bactéries : la 2’ Amino-acetophenone (2-AA).
Cette molécule très volatile permettrait une communication aérienne entre les bactéries.
Tous les enfants touchés par cette maladie durant la pandémie vivaient en ville.
Des corrélations entre pollution et contamination par le Covid-19 ont été établies sans pour autant trouver de virus sur les particules de pollution.
Je pense que la pandémie induit chez les personnes infectées, une production importante de 2-AA. Ces protéines volatiles sont expulsées dans l’air par les malades. Dans les grandes villes, où la pollution est importante, cette petite protéine s’accroche aux particules de pollution et finit dans les poumons des citadins. Chez les enfants dont le microbiome est très diversifié, cette molécule plus spécifique que les autoinducteurs stimule la production d’autoinducteurs chez de nombreuses espèces de bactéries qui, ao contact de ce dipeptide volatil, sécrétent des autoinducteurs, ce qui dérègle le système immunitaire dont les cellules attaquent la paroi des vaisseaux sanguins provoquant une vascularite, symptômes que l’on retrouve chez certains malades génétiques.
Il y a, je pense, outre l’état du microbiome de l’enfant, un aspect génétique qui pourrait expliquer la plus ou moins grande réactivité des bactéries et du système immunitaire.
- Origine et perspectives thérapeutiques.
1.3.1 Et si ce virus n’était pas nouveau ?
Depuis le début de cette pandémie, on a comparé le SARS-Cov-2 au SARS-Cov-1. Je pense qu’il n’est pas impossible que sur cela aussi, on se soit trompé. Un autre coronavirus, dont on a peu parlé et qui pourtant était plus récent et a tué bien plus que le SARS de 2003, avait un comportement assez similaires avec des cas graves qui ne sont pas sans rappeler les complications du Covid-19 (1). Ce virus était moins contagieux mais le taux de létalités était de 40%. Mais comme pour le Covid-19, ce taux de létalité était impossible à connaitre tant il y eut de patients sains et de décès attribués à d’autres pathologies.
D’autres éléments autorisent cette nouvelle hérésie hypothétique : plusieurs études montrent que le lait de chameaux et le lait de lama soigneraient du Covid-19 (20) (21). Or on soupçonne le MERS de 2012 d’avoir été transmis par un membre de la famille des camélidés. Peut-être que le COVID-19 n’est pas une maladie émergente mais simplement le résultat de la lente évolution du MERS qui a eu tout le temps de s’adapter et de devenir plus contagieux depuis 2012.
Un autre élément assez perturbant : le rôle reconnu des mutations affectant les protéines nsp10 et nsp14 dans la mortalité importante due à la maladie provoquée par le MERS (22). Comme pour le SARS-Cov-2.
1.3.2 Perspectives médicamenteuses
Il ne s’agit pas ici de prescrire un traitement, seuls les médecins peuvent prescrire des médicaments et l’automédication est aussi mortelle que le Covid-19.
Je pense que la médication doit épouser les différents stades de la maladie. La phase initiale, virale, qui ne provoque qu’un rhume saisonnier. La phase stationnaire qui correspond à une symptomalogie variée, fluctuante et sans évolution apparente. Et la phase bactérienne qui présente plusieurs caractéristiques qui rendent complexes une médication adaptée tant elle induit de multiples troubles physiologiques, immunologique et métabolique.
Il est aussi important de signaler, même si je soupçonne à travers ce modèle que les bactéries sont les principaux pathogènes responsables, que les antibiotiques, ce n’est pas automatique. Nous allons voir que dans le cas du Covid-19, cette maxime est toujours aussi valide.
Aussi, il semble important de revenir sur la stratégie thérapeutique que nos autorités médicales ont adoptée : antiviraux, vaccins avec essais cliniques et études randomisées. Outre le fait que les essais randomisés en temps de pandémie posent de sérieux problèmes bioéthiques, le fait d’avoir une approche systématique, sans questionnement, sans hypothèse pour ériger un modèle, interroge fortement sur l’organisation de nos services sanitaires et médicaux ainsi que notre démarche scientifique dans le domaine de la médecine.
J’ai crainte que ni vos antiviraux, ni vos vaccins ne fonctionnent face à cette maladie. Cela est dû à la cinétique de la maladie et à l’inertie intrinsèque de notre immunité adaptative et de l’action potentielle d’antiviraux. Il suffit de peu de temps pour le virus pour induire la cascade immunitaire dont sont responsables les bactéries du microbiome. Vos antiviraux seront nécessairement administrés après l’infection donc après l’interférence induite chez les bactéries de notre microbiome. Le problème est le même pour les vaccins : les vaccins font appel à la réaction immunitaire adaptative qui recrute les lymphocytes pour neutraliser et détruire les pathogènes. Là encore, le temps de latence de la réaction immunitaire adaptative n’empêchera pas le virus d’enclencher la cascade immunitaire provoquée par les Prevotella. Il se pourrait bien que tous vos investissement pour un vaccin soit aussi efficace que pour le vaccin contre la grippe dont l’efficience est similaire à celle d’un pistolet à bille.
Pour le stade initial, il me semble qu’il y a deux axes d’attaques. Le premier me semble le plus délicat car il cible le métabolisme de la méthionine qui est d’une complexité extraordinaire. C’est en cela que cette approche me semble compliquée car selon les profils, l’intervention sur ce métabolisme pourra être bénéfique autant que mortelle. Ceci étant, de nombreuses pistes sérieuses empruntant cette voie ont été proposées avec des résultats plus que satisfaisants (23). La méthionine et ses dérivés peuvent surtout permettre aux médecins d’évaluer l’évolution de la maladie pour chaque patient : il suffirait de doser la S-adénosylméthionine, la méthionine, la cystèine et ses dérivés dans les expectorations pulmonaires et de relever des anomalies pour non seulement connaître le stade de la maladie, mais aussi les risques d’aggravation.
Le deuxième axe d’attaque, celui que je préfère pour ce stade initial, serait d’intervenir sur les biofilms. En effet, ce sont les conditions induites par le biofilm qui favorise un taux important de S-adenosylméthionine dans les muqueuses et donc une prolifération accrue des Prevotella. Il existe de nombreuses molécules de tout genre pour détruire les biofilms. Il existe même des molécules naturelles. Je laisserai ce chapitre à mon ami Dimitri Jacques, journaliste scientifique et naturopathe, dont c’est le domaine, autant que pour la méthionine.
Pour le stade stationnaire, je pense qu’une association d’antibiotiques spécifiques aux bactéries anaérobies et avec des vertus antiparasitaires seraient efficaces. J’emploie le conditionnel car le problème est que les antibiotiques risquent de provoquer une dysbiose supplémentaire en réponse à une dysbiose d’induction virale. Et cela, sur le long terme, pourrait augmenter le nombre de mort de la pandémie par le biais de maladies inflammatoires chronique. Aussi, je laisserais aux médecins le soin de discuter des antibiotiques les plus efficaces et les moins nocifs, conciliant la mort des bactéries anaérobies sans impacter davantage la diversité du microbiome. Il semble dans tous les cas, qu’une supplémentation de probiotiques et de prébiotiques soit indispensable. Il semble aussi qu’il est grand temps pour nos sociétés de s’intéresser à une des administrations plus efficaces des probiotiques car dans cette pandémie, ce serait la solution idoine si nous parvenions à induire une lutte inter-bactérienne pour lutter contre le rôle joué par les bactéries commensales opportunément pathogènes dans de très nombreuses maladies.
A ce stade, se profile le dérèglement du système immunitaire. Aussi, je pense que des immunomodulateur et autres antiallergènes légers et sans trop d’effets secondaires pourraient avoir un rôle à jouer. Des plantes comme l’harpagophytum, une plante anti-TNF-alpha, pourrait permettre de prévenir les formes graves. A la différence des immuno-modulateur utilisé dans certaines maladies auto-immunes, leur coût est abordable. Je n’hésiterais pas non plus à prescrire de l’aspirine ou un anticoagulant à base de plantes car je pense que la coagulation du sang début plus tôt qu’on ne le pense.
Au stade final, je pense que l’administration de métrodinazol + spiramycine sous forme d’injection est inévitable. Et cela non pas après avoir intubé les patients comme on le fait actuellement, mais dès leur prise en charge. La communauté Prevotella ainsi que les nombreux germes opportunistes qui accompagnent sa prolifération induit une multi-résistances collectives aux antibiotiques. Prevotella ne fait pas preuve en temps normal d’une résistance exceptionnelle. Mais sa collaboration avec les autres bactéries via les autoinducteurs lui offre une résistance accrue. L’association metrodinazol + spiramycine est connue pour ses vertus antiparasitaires donc bien adaptée aux biofilms anoxiques et pour son efficacité face aux résistances développées par les bactéries. Evidemment à ce stade, un anticoagulant puissant, l’héparine, devra être administré au plus tôt.
L’intubation devra être évitée au maximum, d’autres méthodes d’oxygénation efficace existant. Je préfèrerais presque si j’étais aux portes de la réanimation que l’on m’envoie une décharge de défibrillateur ou qu’on me mette dans un caisson hyperbares. Je suis persuadé que j’aurais plus de chance de survie car cela aurait plus de chance d’inhiber les biofilms et le quorum sensing.
Je laisse à d’autres le travail à effectuer sur tous les traitements possibles à la lumière de cette démonstration. Les possibilités sont nombreuses.
D’ailleurs, j’espère que les autorités ne s’empareront pas de ce travail pour encore lancer des tests et des essais randomisés sur trois mois. Nul besoin d’essais cliniques, on connait les infections provoquées par Prevotella. Les médecins connaissent très bien ce problème et savent le traiter. D’ailleurs, si on les avait laissé faire, humbles devant la complexité de cette maladie et devant les symptômes multiples, ils auraient demandé des analyses microbiologiques, des analyses de selles. Ils n’auraient pas ciblé le virus devant les nombreux troubles intestinaux, articulaires, cardiaques. Probablement, ils auraient très vite compris qu’il fallait traiter les infections bactériennes. Il est temps de leur redonner la main.
Conclusion : Nous nous sommes précipités et avons tous été pris d’un vent de panique. Ce Sars-Cov-2 ne provoque effectivement qu’une grippette tout au plus. C’est son interaction avec notre microbiome qui le rend mortel. Face à une infection virale, nous avons adopté une démarche virale : PCR, biologie moléculaire, génétique…A en oublier les sciences fondamentale, l’approche purement logique, épidémiologique, environnementale. En cela, de très bonnes questions s’imposent sur notre approche de la médecine, peut-être trop souvent focalisé sur des détails, quand il faudrait traiter le terrain, trop prompt à confondre cause et conséquences, à soigner les symptômes plutôt que de chercher les causes…Le rôle de Prevotella dans cette pandémie interroge de nombreuses approches presque devenues traditionnelles dans nos sociétés : l’alimentation industrielle et les produits frais dénaturalisés, les antibiotiques et leurs usage inadaptés provoquant des dybioses sur le long terme, le mépris de nos grands pontes pour les plantes, les prébiotiques et les probiotiques, pour l’approche préventive à laquelle ils préfèrent la méthode invasive jusqu’à la biopsie.
Cette étude remet d’ailleurs en cause toutes nos certitudes sur notre démarche médicinale. Dans mes recherches, j’ai découvert que l’impact sur notre santé de la communication entre les bactéries, les virus, les champignons microscopiques est considérable. Même le virus de la grippe utilise ses interactions avec notre microbiome pour nous infecter plus efficacement. Les antiviraux et les antibiotiques ne devraient pas être antinomiques, c’est ce que cette crise nous apprend. Notre microbiome est notre première barrière immunitaire, que ce soit une infection virale ou bactérienne, il sera impliqué dans la maladie. Nous devons donc apprendre à avoir une approche plus globale qui tient compte de l’hygiène, de l’alimentation, du pouvoir préventif de la phytothérapie et des probiotiques. Cette pandémie a fait tomber la barrière dogmatique entre infection virale et infection bactérienne. L’une et l’autre sont indissociables.
Rermerciements :
Je tiens tout d’abord à remercier Dimitri Jacques, journaliste scientifique et naturopathe de grande qualité, qui a été le premier à relayer mon propos et à soutenir ma démarche (24). Il m’a écouté, contredit, repris, corrigé et tout cela avec beaucoup d’humilité. De la même manière, je remercie cet extraordinaire buzzer qu’est Igaal Hanouna. Ce jeune homme a fait des études de management des médias et je me suis retrouvé à discuter avec lui de biologie moléculaire. Il a travaillé comme un fou, m’a interrogé tous les jours, a fait des recherches scientifiques sérieuses et d’un bon niveau. Surtout, il a buzzer et fait naître cette théorie scientifique sur les réseaux sociaux.
En outre, je remercie Xavier Azalbert et le Journal France soir pour avoir fait preuve de rigueur, de curiosité, de courage en présentant mon propos avec cette neutralité qui devrait toujours accompagné toute démarche journalistique. Je les remercie pour avoir respecté la liberté d’expression en ne s’adonnant pas comme d’autres à une inquisition quasi-tyrannique qui réduisent la liberté d’expression, même en science, à la liberté qu’ils s’octroient à eux-mêmes de dire des bêtises et de décider quels propos ils estiment audibles ou à prohiber comme en d’autres temps, l’Eglise imposait sa vision d’une Terre plate et au centre l’univers.
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